聚焦2023 SABCS，从两项大规模RWS看T-DXd的治疗获益。 第46届圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）于当地时间2023年12月5日至9日在美国得克萨斯州圣安东尼奥盛大召开。作为乳腺癌领域最具权威性的年度盛会之一，多项重磅研究在此公布了重要成果，吸引了全球专家学者的关注。抗体药物偶联物（ADC）作为近年来的新兴抗肿瘤药物，也是本次SABCS大会中备受关注的焦点之一。其中，德曲妥珠单抗（T-DXd）作为新一代ADC药物，以其前所未有的临床获益树立了HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗新标准，同时开启了HER2低表达靶向治疗先河，改变了当前乳腺癌领域的治疗格局。本次SABCS大会上公布了T-DXd相关的多项真实世界研究（RWS）进一步证实其卓越疗效，丰富其循证医学证据。值此契机，ADC Academy特邀中山大学孙逸仙纪念医院赵健丽教授，选取其中两个样本量较大的研究进行分享，以进一步指导临床实践。 基于欧盟NPP的RWS EUROPA研究：证实 T-DXd在重度经治HER2阳性转移性乳腺癌的显著疗效
研究背景
2021年，基于DESTINY-Breast01研究的重要成果，T-DXd单药疗法在欧盟获得有条件批准，用于接受过两种抗HER2疗法的HER2阳性晚期/转移性乳腺癌成人患者。患者用药计划（NPP，DS8201-0002-EAP-MA）于2021年3月启动，旨在帮助符合条件的患者在当地T-DXd不可及时，通过商业或适当的临床试验接受T-DXd治疗。在该NPP中接受过T-DXd治疗或正在治疗的患者中心被邀请参加EUROPA T-DXd研究以收集T-DXd的真实世界数据（RWD）。
研究方法
该研究（NCTO5458401）是一项持续进行的多国家（爱尔兰、意大利和西班牙）、多中心、RWD观察性（回顾性和前瞻性）、单臂研究，收集约200例通过接受T-DXd治疗的HER2阳性晚期/转移性乳腺癌成年患者的RWD[1]。这些患者既往接受过至少两种抗HER2治疗方案；在研究开始时，T-DXd用于既往接受过一种抗HER2疗法的适应症尚未获批。主要终点是评估真实世界至T-DXd停药时间（rwTTD），次要终点包括既往抗HER2治疗模式、T-DXd停药原因、不良事件、T-DXd治疗开始前的恶心和/或呕吐预防情况以及真实世界无进展生存期（rwPFS）。
图1. EUROPA T-DXd研究设计
基线特征
在2022年10月24日至2023年9月18日，共纳入170例接受T-DXd治疗的患者。中位治疗时间为16.9个月。基线伴脑转移和肝转移的比例分别为28.8%和39.4%。既往接受过的HER2靶向药物包括曲妥珠单抗（94.1%）、T-DM1（87.6%）、帕妥珠单抗（72.9%）、Apatinib/ target=_blank class=infotextkey>LApatinib/ target=_blank class=infotextkey>拉帕替尼（46.5%）、图卡替尼（10.0%）、奈拉替尼（9.4%）和马吉妥昔单抗（4.1%）。任何疾病阶段既往抗HER2方案的中位治疗线数为4线，转移性疾病阶段的抗HER2治疗线数为3线。66.5%的患者在T-DXd起始治疗前接受过止吐预防治疗。
疗效结果
总人群的中位rwTTD为20.8个月，中位rwPFS未达到（NR）。T-DXd起始治疗时伴脑转移（n=49）和不伴脑转移（n=121）的患者中，中位rwTTD分别为17.7个月和21.4个月，中位rwPFS分别为NR和22.6个月。而在基线伴肝转移（n=67）和不伴肝转移（n=103）的患者中，中位rwTTD分别为12.9个月和NR，中位rwPFS分别为17.8个月和NR。
图2. EUROPA T-DXd总人群的疗效结果
安全性结果
安全性方面，任何级别治疗期间出现的不良事件（TEAEs）发生率为40.4%，而DESTINY-Breast02研究中为＞99%；20.5%的TEAEs导致T-DXd停药（DESTINY-Breast02：14%）；5.4%的TEAEs导致T-DXd剂量中断延迟（DESTINY-Breast02：33%）；使用双联或三联止吐预防方案的比例分别为46.6%和8.2%。
研究结论
EUROPA T-DXd研究的首次中期分析显示，在真实世界的临床环境中，接受T-DXd治疗既往重度经治HER2阳性转移性乳腺癌患者的基线特征、人口统计学以及疗效（中位rwTTD：20.8个月；中位rwPFS：NR）均与DESTINY-Breast01、DESTINY-Breast02研究中报道的一致，且未出现新的安全性信号。
MD Anderson HER2低表达乳腺癌中，
T-DXd作为起始治疗时的PFS和OS获益优于SG
研究背景
ADC药物兼具单克隆抗体的靶向特异性和传统化疗的强效细胞毒作用，能够直接将抗肿瘤药物递送至肿瘤细胞内部，同时降低全身毒性。德曲妥珠单抗（T-DXd）和戈沙妥珠单抗（SG）是不同靶点、不同载药的两种ADC药物，一项真实世界研究旨在评估T-DXd或SG作为起始治疗及序贯不同方案对转移性乳腺癌患者生存结局的影响[2]。
基线特征
共纳入551例乳腺癌患者，其中278例为HER2低表达状态，ADC药物开始治疗的中位诊断年龄为52岁。在274例患者中，100例将T-DXd作为初始治疗（T-DXd组），174例将SG作为初始治疗（SG组）。33例患者接受ADC序贯ADC药物治疗。T-DXd组中HER2 2+和1+的比例分别为28%和55%；而SG组分别为22%和41%。T-DXd组中HR阳性的患者为30%，而SG组中为82%。57%的患者在T-DXd治疗前接受过≥3线的治疗，而SG组中为28%，这意味着接受T-DXd治疗的患者更靠后线。
图3. 基线特征
疗效结果
总人群的中位随访时间为7.9个月，71%的患者在最后一次随访时仍然存活。起始接受T-DXd治疗组的患者中位OS为22.9个月，高于SG起始治疗组的16.4个月（p=0.049）。T-DXd组的中位PFS为7.6个月，显著高于SG组的4.6个月（p=0.005）。SG序贯T-DXd组的中位PFS（5.5个月 vs 2.4个月，p=0.97）和中位OS（NE vs 13.9个月，p=0.84）均与T-DXd序贯SG组相当。
图4. 不同ADC药物治疗方案的生存数据
该研究结果证实，在HER2低表达乳腺癌中，T-DXd的使用与较长的OS和PFS显著相关。未来，在已确定的治疗方案中，可开展对照研究以评估更多不同靶点、不同载药或其他组分差异的ADC药物的最佳使用顺序，这些研究成果将在乳腺癌和其他肿瘤类型中重新定义ADC疗法。
总结
上述两项大规模RWS进一步证实了T-DXd在HER2阳性、HER2低表达晚期乳腺癌的卓越疗效，为T-DXd在不同乳腺癌亚型中的应用提供了实质性证据支持，有助于强化其在真实临床实践中的地位，对于改善患者的生存和生活质量以及指导医疗决策具有积极的影响。
EUROPA T-DXd研究rwTTD20.8个月，取得了与DESTINY-Breast01、DESTINY-Breast02研究中一致的生存获益和可靠的安全性，其中，在基线伴脑转移或肝转移的患者中，T-DXd治疗的中位rwTTD分别为17.7个月和12.9个月，中位rwPFS分别为NR和17.8个月。这无疑为T-DXd在临床实践的应用增强了坚定信心。
另一项大规模RWS则证实，在HER2低表达乳腺癌中，T-DXd的使用与较长的OS和PFS显著相关；且SG序贯T-DXd相比T-DXd序贯SG的疗效未见明显差异，进一步肯定了T-DXd用于HER2低表达晚期乳腺癌中的疗效。2023年ESMO转移性乳腺癌指南指出：对于HR阳性/HER2低表达晚期乳腺癌，CDK4/6抑制剂联合内分泌一线治疗快速进展以及靶向联合内分泌两线经治人群，若HER2低表达则优选T-DXd[3]。2023年V5版NCCN指南指出：内脏危象或内分泌难治的HR+/HER2低表达转移性乳腺癌患者，二线首选T-DXd（1类证据）；同时T-DXd也是HER2低表达晚期TNBC二线治疗的首选推荐方案（1类证据）[4]。随着ADC药物在乳腺癌的广泛应用，不同类型ADC的最佳用药顺序也成为临床关注的热点话题。本项RWS也在一定程度上为T-DXd序贯SG模式提供了一定参考价值，期待后续更多大样本量的序贯治疗证据进一步支持其临床应用。
专家介绍
赵健丽 教授
中山大学孙逸仙纪念医院
中山大学医学博士，副主任医师， 硕士生导师
中山大学孙逸仙纪念医院乳腺内科副主任
中山大学孙逸仙纪念医院深汕院区乳腺内科主任
CSCO乳腺癌规范化诊疗大赛全国总冠军
广东省医疗行业协会乳腺肿瘤内科管理分会副主任委员
主持国自然项目, 中国抗癌协会临床研究项目,CSCO临床研究项目, 逸仙培育临床研究项目
设计并主持晚期乳腺癌及早期乳癌多中心临床研究6项
参与全球/全国多中心I期、II/III期临床研究十余项
2012年 IUPUI Simon Cancer Center访问学习
参考文献：
[1]Laurentiis MD, García-Sáenz JA, Bianchini G, et al. European real-world experience of patients with HER2+ advanced/metastatic breast cancer accessing tRAStuzumab deruxtecan through a named patient program: first interim analysis of EUROPA T-DXd. 2023 SABCS PO3-16-12.
[2]Raghavendra AS, Wang Z, Bassett R, et al. Antibody-Drug Conjugates (ADCs) in Breast Cancer: Real World Analysis of Outcomes. 2023 SABCS PS08-01.
[3]Curigliano G, Castelo-Branco L, Gennari A, et al. ESMO Metastatic Breast Cancer Living Guidelines, v1.1 May 2023.
[4]NCCN clinical practice guidelines in oncology(NCCN Guidelines®); Breast Cancer, Version 4.2023—March 23,2023.
